Mga Pulong sa Balita ng Protein Pakikitungo sa COVID-19 Epidemya

Ang natural na modelo ng computational ng mga computer ng COVID-19 ay nahahawa sa isang cell ng tao. Kredito: Lucy Fallon, Laufer Center, Stony Brook University

Ang mga bagong tool sa computer na binuo sa Stony Brook University ay tumutulong sa pagbuo ng mga protina at kilalanin ang mga bagong therapies COVID-19.

Sa huling 50 taon, marami tayong natutunan tungkol sa sikretong buhay ng mga protina – kung paano ito gumagana, kung paano ito gumagana, ang mga mekanismo na nagpapagana sa kanila – at ang bilis ng pagtuklas.

Ang unang istraktura ng protina ng trio ay nagsimulang lumitaw noong 1970s. Ngayon, ang Protein Data Bank, isang pandaigdigang imbakan ng impormasyon tungkol sa mga istrukturang 3D ng malalaking mga molekula ng mga nabubuhay na organismo, ay naglalaman ng daan-daang libong mga protina. Nitong linggong ito lamang, ang kumpanya na DeepMind ay nagulat sa mundo ng synthesis ng protina na may tumpak, hula na hinimok ng AI.

Mga Molekyul na PROTAC

Ang mga molekulang PROTAC (berde) ay mga synthetic Molekyul na nagbubuklod ng mga protina mula sa ubiquitin ligase (grey) na pamilya na may isang naka-target na protina (orange). Ang pagpapaandar ng Ubiquitin ligases ay upang makopya ang iba pang mga protina ng protina (karaniwang mga lumang protina na nasira) upang masira ng mga makinarya ng cell. Pinapayagan ng mga molekulang PROTAC ang mga mananaliksik na gamitin ang aparatong ito upang makilala ang mga protina o protina na nauugnay sa kanser, na magbubukas ng paraan para sa isang bagong paggamot para sa maraming mga sakit. Kredito: Emiliano Brini, Laufer Center

Ngunit ang disenyo ng 3D ay madalas na hindi sapat upang tunay na maunawaan kung ano ang ginagawa ng isang protina, paliwanag ni Ken Dill, direktor ng Laufer Center for Physical and Quantitative Biology sa Stony Brook University at isang miyembro ng National Academy of Science. “Ito ay tulad ng isang taong nagtatanong kung paano gumagana ang kotse, at binubuksan ng mekaniko ang pinto ng kotse at sinabing, ‘Kita mo, narito ang makina, gumana ito sa ganoong paraan.'”

Sa mga nagdaang dekada, ang simulation ng computer ay nakabuo at naidagdag sa pag-unawa sa pag-uugali ng protina sa pamamagitan ng pagse-set up ng mga 3D molekular machine na ito upang sumulong. Ang pagsusuri sa istraktura ng kanilang mga kapangyarihan, kanilang mga koneksyon, at kanilang lakas ay nagturo sa atin ng marami tungkol sa mga advanced na form ng buhay na ito.

“Sinusubukan naming tanungin ang katanungang ito: paano ito gumagana? Hindi lang yun, ano ang hitsura nito? ”Sabi ni Dill. “Iyon ang sinasabi tungkol sa kung bakit nais mong malaman ang protina synthesis sa una, at ang isa sa pinakamalaking paggamit para dito ay ang pagtuklas ng gamot.”

Sumusulat kay Agham Noong Nobyembre 2020, ibinahagi nina Dill at ng kanyang mga kasamahan sa Stony Brook Carlos Simmerling at Emiliano Brini ang kanilang pananaw sa paglitaw ng industriya.

“Ang Computational Molecular Physics ay isang lalong malakas na tool para sa pagtalakay sa pagkilos ng mga molekula ng protina,” isinulat nila. “Ang sistematikong pag-unlad sa mga pabagu-bagong kapaligiran, pinapayagan ang mga sample na pamamaraan, at pinapayagan [computational molecular physics] i-access ang mga timecales ng mahalagang mga biological na aksyon …. Sa rate na ito, sa susunod na apat na siglo, sasabihin namin ang mga kuwento ng mga molekula ng protina sa buong buhay, sa sampu-sampung minuto, ng isang bacterial cell. “

Mabilis na Simulation

Ilang dekada matapos ang unang uri ng protina, gayunpaman, ang mga computational biophysicist ay nahaharap pa rin sa mga pangunahing hamon. Upang maging epektibo, ang pagtulad ay nangangailangan ng katumpakan; at upang maging tumpak, ang panggagaya ay nangangailangan ng pagpapabuti ang atom atomic at femtosecond (10 ^ -12 segundo) bawat femtosecond. Upang maitugma ang mga makabuluhang takdang oras, ang pagsukat ay dapat na umabot nang lampas sa microseconds o milliseconds – iyon ay, milyun-milyong mga hakbang ng oras.

Binding Small Pose Drugs - Tulad ng isang Molekyul

Ang haka-haka ng pangkat ng Laufer Center ng isang nagbubuklod na pose ng isang maliit na gamot tulad ng isang Molekyul (berde) sa mga umiiral na mga protina (kulay-abo). Ang hinulaang istraktura ay kasinghalaga ng pang-eksperimentong pagtuklas. Kredito: Emiliano Brini, Laufer Center

“Computational molekular physics ay nagbago sa isang mabilis na piraso ng pagsasalita, ngunit hindi ito sapat upang mapanatili tayo sa oras at laki at kilusan na kailangan nating makita,” aniya.

Ang isa sa mga pangunahing pamamaraan na ginagamit ng mga mananaliksik upang maunawaan ang mga protina sa ganitong paraan ay tinatawag na dynamics ng molekular. Mula noong 2015, sa tulong ng National Institutes of Health at ng National Science Foundation, nagtatrabaho si Dill at ang kanyang koponan upang mapabilis ang pagtutugma ng cell. Ang kanilang diskarte, na tinawag na MELD, ay nagpapabilis sa proseso sa pamamagitan ng pagbibigay ng hindi malinaw ngunit mahalagang impormasyon tungkol sa programa ng pag-aaral.

Inihalintulad ng Dill ang pamamaraang ito sa isang pangangaso ng kayamanan. Sa halip na humingi ng isang kayamanan na matagpuan kahit saan, nagbibigay sila ng isang mapa ng mga daanan, na sinasabing: ‘Malapit ito sa Chicago o Idaho.’ Sa kaso ng mga tunay na protina, nangangahulugan iyon ng pagsasabi sa kunwa na ang isang bahagi ng serye mga amino acid ay malapit sa kabilang panig ng kadena. Ang pagtanggi na ito sa patlang ng paghahanap ay maaaring mapabilis ang simulasi nang dramatiko – kung minsan higit sa 1000 beses na mas mabilis – na nagbibigay-daan sa mga pag-aaral ng nobela at pagbibigay ng mga bagong pananaw.

COVID-19 Prognin Product Prognosis

Ang isa sa pinakamahalagang gamit ng biological modeling sa ating pang-araw-araw na buhay ay ang pagtuklas at pag-unlad ng gamot. Ang mga modelo ng 3D ng mga virus o bakterya ay makakatulong na makilala ang mga mahihinang lugar sa kanilang mga panlaban, at ang mga paghahambing ng mga dynamics ng molekular na matukoy kung aling mga molekula ang maaaring magtali sa mga mananakop at palakasin ang kanilang mga pag-andar nang hindi sinusuri ang lahat na posible sa lab.

Ang koponan ng Dill’s Laufer Center ay kasangkot sa isang bilang ng mga pagsisikap upang makahanap ng mga gamot at paggamot para sa COVID-19, na itinaguyod ng White House-organisadong COVID-19 HPC Consortium, isang pagsisikap sa pagitan ng pamahalaang federal, industriya at mga lider ng edukasyon na magbigay ng pag-access sa mga mapagkukunang mahusay na pagganap ng computer upang suportahan ang pananaliksik ng COVID-19.

“Ang bawat isa ay naglagay ng ilang mga bagay upang magtrabaho sa COVID-19,” naalaala ni Dill.

Ang unang hakbang na ginawa ng koponan ay ang paggamit ng MELD upang makakuha ng isang 3D na estado ng hindi kilalang protina ng coronavirus. Tatlo lamang sa 29 na mga protina na viral ang nalutas nang sigurado sa ngayon. “Karamihan sa mga istraktura ay hindi alam, na kung saan ay hindi magandang simula sa pagtuklas ng droga,” aniya. “Maaari ba nating mahulaan ang mga hindi kilalang mga gusali? Iyon ang pangunahing bagay na ginamit ni Frontera para sa amin. “

Ang mainframe computer ng Frontier sa Texas Advanced Computing Center (TACC) – ang pinakamabilis na unibersidad sa buong mundo – ay pinapayagan si Dill at ang kanyang koponan na gumawa ng hula ng istraktura ng isang karagdagang 19 na protina. Ang bawat isa sa mga ito ay maaaring magsilbing isang katalista para sa pagbuo ng mga bagong gamot. Gumawa sila ng mga hula para sa kanilang gusali na maging magagamit ng publiko at nakikipagtulungan sa mga koponan upang subukan ang kanilang makakaya kawastuhan.

Habang ang lahi ng bakuna ay tila malapit sa pagpapahayag ng nagwagi, ang unang yugto ng mga bakuna, gamot at paggamot ay simula pa lamang ng paggaling. Tulad ng HIV, ang mga unang gamot na gamot ay maaaring hindi gumana para sa lahat, o maaari silang laktawan ng mga pinaka-mabisang gamot na may kaunting epekto sa hinaharap.

Si Dill at ang kanyang koponan ng Laufer Center ay naglalaro ng mahabang larong ito, inaasahan na makahanap ng mas maraming mga promising layunin at pamamaraan kaysa sa mga naitayo na.

Pag-ulit ng droga at pagsubok ng mga bagong pamamaraan

Ang pangalawang proyekto ng koponan ng Laufer Center ay gumagamit ng Frontier upang i-scan ang milyun-milyong maliliit na molekula na ibinebenta upang gumana nang maayos laban sa COVID-19, sa pakikipagtulungan ng koponan ni Dima Kozakov sa Stony Brook University.

“Sa pamamagitan ng pagtuon sa pagbabagong-buhay ng mga magagamit na mga molekula posible, sa katunayan, upang mabawasan ang oras na kinakailangan upang makakuha ng isang bagong gamot,” aniya. “Ang koponan ni Kozakov ay may kakayahang mabilis na i-scan ang libu-libong mga molekula upang matukoy ang pinakamahusay. Ginagamit namin ang aming pagmomodelo sa pisika upang salain ang napakalayong pool na ito, pinapaliit ang mga pagpipilian sa pagsubok para sa mga nais na subukan. “

Ang pangatlong proyekto ay sinisiyasat ang isang kapanapanabik na protina ng cellular na kilala bilang PROTAC na nagdidirekta ng “basurang pagkolekta ng mga protina” ng mga cell ng tao upang kunin ang mga partikular na naka-target na protina na hindi nila karaniwang tinatanggal.

“Ang aming cell ay may matalinong paraan ng pagtukoy ng mga protina na kailangang sirain. Malapitan namin ito, inilalagay ang malagkit, at pagkatapos ay tinanggal ang mga protina sa pagkolekta ng basura, “paliwanag niya. “Ang mga molekulang PROTAC ay orihinal na ginamit upang makilala ang mga protina na nauugnay sa kanser. Ngayon ay mayroong isang Push upang maiparating ang puntong ito SARS-CoV-2 protina “

Sa pakikipagtulungan sa parmasyutiko ng Stony Brook na si Peter Tonge, nagtatrabaho sila upang gayahin ang pakikipag-ugnayan ng mga nobela ng PROTACS na may COVID-19 na virus. “Ito ang ilan sa mga simulation na aming kinasasabikan, kapwa sa mga tuntunin ng laki ng mga sistemang kinakaharap natin at sa mga tuntunin ng pagiging kumplikado ng kemikal,” aniya. “Ang hangganan ay isang mahalagang mapagkukunan ng impormasyon para sa amin. Para sa isang simulation kailangan namin ng 30 GPUs at apat hanggang limang araw ng tuluy-tuloy na istatistika. “

Binubuo at sinusuri ng koponan ang mga kontrata nito sa isang hindi COVID non-COVID na pagsubok na sistema upang masubaybayan ang kanilang mga hula. Kapag nalutas na nila ang proseso, ilalapat nila ang proseso ng disenyo na ito sa mga programa ng COVID.

Ang lahat ng mga protina ay may isang kwento na sasabihin at si Dill, Binn at ang kanilang mga kalahok ay lumikha at gumagamit ng mga tool na makakatulong na linawin ang mga isyung ito. “Mayroong ilang mga problema sa agham ng protina kung saan naniniwala kami na ang tunay na hamon ay upang makuha ang tama ang pisika at matematika,” pagtatapos ni Dill. “Sinusubukan namin ang ideyang iyon sa COVID-19.”

Sanggunian: “Talakayan sa pisika ng mga protina” nina Emiliano Brini, Carlos Simmerling at Ken Dill, 27 Nobyembre 2020, Agham.
SEKSYON: 10.1126 / agham.aaz3041

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Mga bloke ng dami ng gusali para sa mga kakaibang elektronikong katangian ng magnetiko at magnetiko

Ang mga metal ng paglipat ay naka-crosslink sa graphene ng isang form ng electron beam na nangangako ng mga bloke ng kabuuan ng gusali....

Global Warming Threatens Food Chains – “Ang Epekto ay Maaaring Maging Mahusay”

Sinuri ng pag-aaral ang plankton sa mga lawa ng tubig-tabang na nahantad sa pitong taon ng pang-eksperimentong init. Kredito: University of Exeter Ang pagtaas...

Pagbotelya ng Pinakalamig na Plasma sa Daigdig upang Ipakita ang mga Lihim ng Lakas ng Fusion

Ang mag-aaral na nagtapos sa Rice University na si Grant Gorman ay nagtatrabaho sa Rice's Ultracold Atoms at Plasmas Lab. Larawan: Jeff Fitlow...

Pakiramdam ng Paglahok sa Susi sa Pagsulong

Ang mga mag-aaral ng high school ay lalo na na uudyok sa loob ng paaralan kung sa palagay nila kabilang sila sa kanilang paaralan. Maaaring...

Ang mga mananaliksik ay nagkakaroon ng mas mabilis na pagtatasa ng network upang mapahusay ang mga referral algorithm at mga paghahanap sa web

Ang mga mananaliksik ng MIT ay bumuo ng software upang mas mahusay na patakbuhin ang mga aplikasyon ng grapiko sa isang saklaw ng hardware...

Newsletter

Subscribe to stay updated.