Ang mga mutasyon ng gene na naka-link sa paulit-ulit na manifestations ng pamamahala ng Autism, Schizophrenia, at pagkagumon sa droga

Ang berdeng pag-ilaw sa utak ng daga ay nagha-highlight ng mga kumpol ng striosomal neurons (dilaw na arrow) na nagpapadala ng mahaba, at berde, na mga koneksyon sa mga cell na gumagawa ng dopamine sa gitna (dilaw na arrow). Ang striosomal genetic regeneration ay nauugnay sa paulit-ulit na pag-uugali. Kredito: Jill Crittenden

Kinikilala ng lab ng Greybiel ang mga gen na naka-link sa paulit-ulit na abnormal na pag-uugali na madalas na nakikita sa mga modelo ng pagkagumon at schizophrenia.

Ang labis na pag-uugali tulad ng pagpalakpak, pagpalakpak, pagbabalat ng balat, at pagsinghot ay karaniwan sa maraming mga karamdaman sa utak kabilang ang autism, schizophrenia, sakit ni Huntington, at pagkagumon sa droga. Ang pag-uugali na ito, na tinatawag na pamahiin, ay maliwanag sa kaharian ng hayop na nalulong sa droga at autism.

Sa isang bagong pag-aaral na inilathala sa European Journal of Neuroscience, Ang mga mananaliksik sa McGovern Institute para sa Brain Research ay natuklasan ang mga gen na naaktibo sa utak bago magsimula ang mga paulit-ulit na dynamics na ito.

“Ang aming lab ay nakilala ang isang maliit na hanay ng mga kinokontrol na mga gen na nauugnay sa pagbuo ng mga stereotypic na pag-uugali sa mga species ng mga adik sa droga,” aniya. NE Ang propesor ng institusyon na si Ann Graybiel, nangungunang may-akda ng papel. “Kami ay namangha at naintriga na malaman na ang isa sa mga gen na ito ay madaling makita sa schizophrenia. Ang mga natuklasan na ito ay maaaring makatulong upang maunawaan ang natural na batayan para sa pag-ulit, mapanlinlang na pag-uugali tulad ng nakikita sa iba’t ibang mga neurologic at neuropsychiatric disorders, at para sa iba pang mga ‘normal’ na nalulumbay na indibidwal. “

Pinagsamang mekanismo ng molekula

Sa isang akdang pinangunahan ng siyentipikong mananaliksik na si Jill Crittenden, kinilala ng mga siyentista sa label ni Graybiel ang mga daga sa amphetamine, isang stimulant na psychomotor na nagtutulak ng disfungsi at nagpapanatili ng mga paniniwala na naka-ugat sa mga tao at mga hayop sa laboratoryo at ginamit upang mag-modelo ng mga sintomas ng schizophrenia.

Nalaman nila na ang stimulant-induced regenerative na pag-uugali ay humantong sa pag-aktibo ng mga gen na kinokontrol ng Neuregulin 1, isang piratang molekula na mahalaga para sa iba’t ibang mga function ng cellular kabilang ang paglago ng neuronal at plasticity. Ang pagbabago ng genetika ng Neuregulin 1 ay isang kadahilanan sa peligro para sa schizophrenia.

Ang mga bagong natuklasan ay binibigyang diin ang ibinahaging mga molekular at panrehiyong mekanismo ng trauma na sanhi ng gamot at mga karamdaman sa utak, at nag-aambag sila kung bakit ang paulit-ulit na pagkalasing ay isang mapanganib na kadahilanan sa pagsisimula ng schizophrenia.

“Ang amphetamine na pang-eksperimentong therapy ay matagal nang ginagamit sa mga eksperimento sa daga at iba pang mga hayop sa mga eksperimento upang makahanap ng mas mahusay na paggamot para sa schizophrenia sa mga tao, sapagkat may ilang pagkakatulad sa pag-uugali sa dalawang magkakaibang kalagayang ito,” paliwanag ni Graybiel, isang mananaliksik sa McGovern Institute at propesor. ng science sa utak at pag-unawa sa MIT. “Napakaganda na makahanap ng Neuregulin 1 – na marahil ay isa sa mga ibinahaging pamamaraan para sa ilan sa mga pagkakatulad na ito.”

Ang pagkakalantad sa droga ay naiugnay sa paulit-ulit na pag-uugali

Bagaman maraming mga pag-aaral ang hinulaan ang mga mutasyon ng genetiko sa iba’t ibang mga adik sa droga, ang pag-aaral na ito ang unang susuriin ang pangkalahatang mga mutasyon ng genetiko na nauugnay sa paulit-ulit na pag-uugali.

Mahirap mabilang ang mga Stereotypies nang walang prangkahang masipag na pagtingin, sapagkat naglalaman ang mga ito ng mahusay na paggalaw at idiosyncratic na pag-uugali. Sa pag-aaral na ito, naglapat ang mga may-akda ng amphetamine (o saline control) sa mga daga at sinukat ang isang photobeam-break kung gaano kabilis ang kanilang pagtakbo. Ang mga investigator ay natagpuan ang mas matagal na mga panahon kung kailan ang mga daga ay hindi gumagalaw (ibig sabihin, maaaring kasangkot sila sa mga pamahiin na pamahiin), at pagkatapos ay naitala ang mga daga sa mga oras na ito upang makita ang laki ng paulit-ulit na pag-uugali (hal. Pag-sniff o pagdila ng mga paniniwala).

Binigyan nila ang bawat mouse ng amphetamine isang beses sa isang araw sa loob ng 21 araw at nalaman na, sa average, ang mga daga ay nagpakita ng isang negatibong pang-unawa sa unang araw ng pagkakalantad sa droga ngunit, sa ikapitong araw ng pagkakalantad, ang lahat ng mga daga ay nagpakita ng isang pangmatagalang pamahiin na mas maikli at unti unting mas maikli.sa susunod na dalawang linggo.

“Kami ay namangha sa makita ang pagtanggi ng teorya na ito pagkatapos ng isang linggong paggamot. Talagang pinlano namin ang isang pag-aaral batay sa aming inaasahan na ang paulit-ulit na pag-uugali ay magiging mas malakas, ngunit pagkatapos ay napagtanto namin na ito ay isang pagkakataon upang tingnan kung ano ang pagkakaiba ng mga mutasyon ng genetiko sa araw ng pamahiin, “sinabi ng unang may-akda na si Jill Crittenden.

Inihambing ng mga may-akda ang mga mutasyon ng genetiko sa utak ng mga daga na ginagamot sa amphetamine sa loob ng isang araw, pitong araw, o 21 araw. Naisip nila na ang isang pagbago ng genetiko na direktang nauugnay sa pitong araw na nauugnay sa paggamot ng gamot na may dosis na mataas ay ang malamang na maling pag-diagnose at maaaring magturo sa genetis predisposition sa mga sintomas na ito.

Nakabahaging pag-format

Ang nakaraang gawain mula sa Greybiel laboratory ay ipinakita na ang pamahiin ay direktang naka-link sa pag-aktibo ng genetically determinadong gene sa striatum, ang forebrain na rehiyon na siyang susi sa pagbuo ng mga gawi. Sa mga hayop na may isang napakalakas na stereotypy, ang karamihan sa striatum ay hindi nagpapakita ng ekspresyon ng gene, ngunit ang mabilis na pagpapasok ng genetiko ay nananatili sa tuktok ng mga grupo ng cell na tinatawag na striosome. Kamakailan lamang ay ipinakita ang mga striosome na may malakas na kontrol sa mga cell na naglalabas ng dopamine, isang neuromodulator na malubhang pinahina ng pagkagumon sa droga at schizophrenia. Nakakagulat, ang mga striosome ay naglalaman ng mataas na antas ng Neuregulin 1.

“Ang aming bagong datos ay nagmumungkahi na ang pagkuha ng mga gen na tumutugon sa Neuregulin sa mga hayop na may lubos na paulit-ulit na pag-uugali ay sumasalamin ng mga pagbabago sa geniko sa mga striosomal neuron na kumokontrol sa paglabas ng dopamine,” paliwanag ni Crittenden. “Ang Dopamine ay maaaring magkaroon ng direktang epekto sa kung ang isang hayop ay umuulit ng isang aksyon o sumusubok ng mga bagong aksyon, kaya ang aming pag-aaral ay nagha-highlight ng potensyal na papel ng striosomal na rehiyon sa pagkontrol ng mga pagpipilian sa kalusugan at mga neuropsychiatric disorder.”

Mga pattern ng pag-uugali at ekspresyon ng genetiko

Ang mga antas ng striatal na ekspresyon ng genetiko ay sinusukat sa pagkakasunud-sunod ng mga messenger ng RNA (mRNAs) sa mga nakahiwalay na tisyu ng utak. Pinag-aaralan ang mga MRNA sa mga “aktibo” na gen upang magturo ng mga mekanismo ng synthesis ng protina kung paano gumawa ng isang pagkakasunud-sunod ng protina na nakabatay sa gen. Ang mga protina ay pangunahing sangkap ng isang cell, sa gayon ay kinokontrol ang pagpapaandar ng bawat cell. Ang bilang ng beses na nakita ang tukoy na pagkakasunud-sunod ng mRNA ay sumasalamin sa dalas kung saan pinag-aaralan ang mga genes sa panahon ng koleksyon ng cellular.

Upang makilala ang mga gen na pinag-aralan para sa mRNA bago ang pangmatagalang pag-iisip, nakolekta ng mga mananaliksik ang tisyu ng utak 20 minuto pagkatapos ng amphetamine injection, na humigit-kumulang na 30 minuto bago ang pagkakalantad. Natukoy nila kung aling mga gen ang may iba’t ibang antas ng mga antas ng mRNA sa mga daga na ginagamot ng gamot kaysa sa mga daga na ginagamot ng asin.

Ang iba’t ibang mga pagkakaiba-iba ng genetiko ay nagpakita ng isang katamtamang pagtaas sa mRNA pagkatapos ng paunang pagkakalantad ng amphetamine, na nagresulta sa mga menor de edad na abnormalidad at iba’t ibang pag-uugali tulad ng paglalakad, pagsinghot at lumalaking mga daga.

Sa ikapitong araw ng paggamot, ang lahat ng mga daga ay kasangkot nang mahabang panahon sa parehong paulit-ulit na pag-uugali, tulad ng pagsinghot sa dingding. Katulad nito, mayroong ilang mga gen na ginawa sa ikapitong araw na may kaugnayan sa unang araw ng paggamot, ngunit nagsumikap sila sa lahat ng mga daga na tumatanggap ng masinsinang paggamot ng amphetamine.

Sa pamamagitan ng araw na 21 ng paggamot, ang pag-uugali ng morally degenerative ay makabuluhang mas mababa, pati na ang pagtaas ng mga gen – ilang mga gene ang ginawang mas aktibo, at ang ilan ay pinigilan, na may kaugnayan sa iba pang mga therapies. “Lumilitaw na ang mga daga ay nakabuo ng hindi pagpayag sa gamot, kapwa may kaugnayan sa kanilang pag-uugali at kanilang tugon sa genetiko,” sabi ni Crittenden.

“Ang mga pagtatangka upang makahanap ng mga pattern ng pagkontrol ng genetiko upang magsimula sa pag-uugali ay isang magkakaugnay na gawain, at hindi namin ipinakita ang anumang ‘sanhi’ sa unang maliit na pag-aaral na ito,” paliwanag ni Graybiel. “Ngunit inaasahan namin na ang kapansin-pansin na pagkakapareho sa pagitan ng saklaw at pagpili ng mRNA at ang mga pagbabago sa pag-uugali na natagpuan namin ay makakatulong upang isulong ang pinaka-mapaghamong layunin ng paggamot sa pagkagumon.”

Sanggunian: “Nakasulat na Mga Reporma sa Striatal na Nakaugnay sa Umuulit na Pag-uugali ng Gamot” ni Jill R. Crittenden, Theresa A. Gipson, Anne C. Smith, Hilary A. Bowden, Ferah Yildirim, Kyle B. Fischer, Michael Yim, David E. Housman at Ann M. Graybiel, Marso 23, 2021, European Journal of Neuroscience.
SEKSYON: 10.1111 / ejn.15116

Ang gawaing ito ay pinondohan ng National Institute of Child Health and Human Development, the Saks-Kavanaugh Foundation, the Broderick Fund of Phytocannabinoid Research at MIT, the James and Pat Poitras Research Fund, the Simons Foundation, and The Stanley Center for Psychiatric Research at Malawakang Institute.

Related articles

Comments

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here

Share article

Latest articles

Ang lumalaking problema ng “malalim na heograpiya”

Ang maaaring mukhang isang imahe ng Tacoma ay talagang isang simulate na nilikha sa pamamagitan ng paglilipat ng mga biswal na imahe ng Beijing...

Bagong Milky Way Exterior Destroyers Bagong Sky Map ay Inilabas – Madilim na Mahalagang Mga Konsepto ay Maaaring Magbigay ng Bagong Eksperimento

Ang mga astronomo ay naglabas ng isang bagong celestial map ng Milky Way galaxy na pinakamalapit sa aming kalawakan. Kredito: NASA / JPL-Caltech...

Susunod na Generation Stable Pop-Up na Istraktura na inspirasyon ni Origami

Ni Harvard John A. Paulson School of Engineering at Applied Science Abril 22, 2021 Ang hindi masusunog na kanlungan na ito ay hindi natatakpan ng makapal...

Pinalitan ng DNA ang Y Chromosome na Nag-aambag ng Maikling Buhay na Buhay sa Mga Lipad ng Lalaki

Pagpapayaman ng Heterochromatin sa lahat ng mga chromosome. Immunofluorescence stain ng H3K9me3 sa male mitotic chromosome. Bar scale ay 50μm. Kredito:...

Pinapayagan ng mga polimer na kumakain ng polimer ang “biodegradable” na mga plastik na tunay na masusunog

Ang ginagamot na plastik (kaliwa) ay naghiwalay pagkatapos ng tatlong araw lamang sa karaniwang pag-aabono (kanan) at ganap na makalipas ang dalawang linggo. ...

Newsletter

Subscribe to stay updated.